Bei etwa 10% der an Pfeifferschen Drüsenfieber erkrankten Menschen kommt es zu einer zusätzlichen Infektion (Superinfektion) mit Streptokokken, die mit Antibiotika behandelt wird. Dabei ist jedoch darauf zu achten, dass keine Ampi- oder Amoxicillin-Präparate gegeben werden, da sie häufig zu einem gefährlichen pseudo-allergischen Hautausschlag (Exanthem) führen. Es handelt sich dabei um keine Allergie, sondern um eine Interaktion des Medikamentes mit den Lymphozyten. In schweren Fällen kann sich dieser Ausschlag zu einem „Syndrom der verbrühten Haut" (Lyell-Syndrom) auswachsen und sogar lebensbedrohlich werden.

Ansonsten treten bei einem typischen Verlauf Komplikationen eher selten auf, können aber teilweise schwerwiegend sein. Wie bei vielen Infektionskrankheiten drohen als Folge Hirnhautentzündung (Meningoenzephalitis), Herzmuskelentzündung (Myokarditis), Nierenentzündung (Nephritis) oder Leberentzündung (Hepaptits). Nachdem der Erreger meistens auch Leber und Milz befällt, treten häufig Schwellungen dieser Organe auf. Zu einem Milzriss (Milzruptur) kommt es glücklicherweise sehr selten, wenn der Patient die vom Arzt verordnete Ruhephase einhält und ca. 8 Wochen auf Sport verzichtet. Eine durch Leberentzündung verursachte Gelbsucht (Ikterus) kann mit einer speziellen Diät behandelt werden und verschwindet meist völlig. Im Blut können rote und weiße Blutkörperchen und Blutplättchen in ihrer Zahl vermindert sein (Hämolytische Anämie/Thrombozytopenie).

Bei Patienten mit einem Immundefekt kann das Pfeiffersche Drüsenfieber einen bedrohlichen Verlauf nehmen mit schweren Lymphknoten-Wucherungen (Lymphoproliferation) bis hin zu bösartigen (malignen) Tumoren. Verschiedene Lymphome wie das Burkitt-Lymphom, die Hodgkin-Krankheit oder das Nasopharyngeal-Karzinom werden mit dem Epstein-Barr-Virus in Verbindung gebracht. Ein Zusammenhang ist aber bisher nicht wirklich nachgewiesen.